Çölyak Hastalığının Tanısında İmmunglobulin A Anti-Doku

Çölyak Hastalığının Tanısında İmmunglobulin A Anti-Doku
Transglutaminaz Antikorunun Klinik Uygulamadaki Yararı

Genel bilgi ve amaçlar: Çölyak hastalığının tanısı sıklıkla anti-doku transglutaminaz (tTG) antikor testine dayanır. Bu çalısmanın amacı, test karakteristikleri arastırma laboratuarlarından farklı olabilen ticari laboratuvarlarda yaptırıldığında, bu testin klinik uygulamadaki duyarlılığını ve özgüllüğünü değerlendirmektir.

Metodlar: Anti-tTG antikoru serolojisi pozitif ve üst endoskopik duodenal biyopside çölyak hastalığı kuskusu olan 122 hasta çalısmaya alındı. Hastalar klasik (diyare ya da diğer malabsorbsiyon semptomu olanlar) ve sessiz (asemptomatik) olarak iki gruba ayrıldılar. Çölyak hastalarından alınan biyopsiler parsiyel (Marsh IIIA) ya da total (Marsh IIIB veya IIIC) villöz atrofi olarak sınıflandırıldılar.

Bulgular: Anti-tTG antikor testinin toplam duyarlılığı %70.6, özgüllüğü %65.0, pozitif prediktif değeri %91.1, negatif prediktif değeri %30.2 olarak bulundu. Total villöz atrofi olanlarda duyarlılık %90.0, parsiyel villöz atrofi olanlarda ise %42.3 idi (P<.0001). En sık basvurulan iki ticari laboratuvarın duyarlılığı ve özgüllüğü biribirinden farklı idi. Lab #1 için duyarlılık %40.0, Lab #2 için ise %86.4 (P< .0001) idi. Özgüllük Lab #1 için %100.0, Lab #2 için ise %41.7 (P= .02) idi.

Sonuçlar: Anti-tTG antikor testinin klinik uygulamadaki duyarlılığı, daha önce arastırma laboratuarlarında elde edilen sonuçların isaret ettiği kadar yüksek değildir.
Özellikle parsiyel villöz atrofili hastalarda, testin duyarlılığı anlamlı derecede daha düsüktür. Ayrıca, Amerika Birlesik Devletleri’ndeki baslıca büyük ticari laboratuarların test karakteristikleri açısından da anlamlı derecede değiskenlik
söz konusudur. Sonuçların, yapılacak prospektif çalısmalar ile doğrulanması gerekmektedir.
Clinical Gastroenterology and Hepatology

Çölyak hastalığı, genetik olarak belirlenen otoimmün benzeri bir hastalık olup, buğdayın yapısında yer alan bir depo proteini olan glutenin yanı sıra arpa ve çavdarda bulunan benzeri proteinler ile indüklenir.

1 Hastalığın otoimmün komponenti, endomisium retikülin ve doku transglutaminazına karsı otoantikor gelisimi ile kendini belli eder.
2 Baslangıçta,glutenin gliadin komponentine karsı gelisen antikorlar tanısal amaçla kullanılmıs, ancak bu testlerin yeterli duyarlılık ve özgüllüğe sahip olmadıkları görülmüstür.
3 Endomisial antikorun (EMA) çölyak hastalığına karsı özgüllüğü çok yüksektir ve serolojik testlerde altın standart haline gelmistir.
4 Doku transglutaminazı 2 (tTG) enziminin, EMA için ana otoantijen5 olduğunun anlasılmasından sonra, otomatik sistemlere uygulanabilen enzime bağlı immünassay sistemleri gelistirilmistir. 

Baslangıçta, testlerde antijen olarak, gine pigden elde edilen doku transglutaminazı kullanılırken, daha sonraları insan eritrositlerinden elde edilen ya da rekombinant teknoloji ile üretilen insan doku transglutaminazı kullanılmaya baslanmıstır. Mevcut çalısmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi sonucunda, IgA tTG antikor testinin çölyak hastalığı için, duyarlılığının ve özgüllüğünün %90’ın üzerinde olduğu görülmüstür. 3 Çölyak hastalığının tanısı için kullanılan serolojik testlerin, klinik uygulamadaki performanslarının, ilk arastırma çalısmalarındaki kadar iyi olmadığı uzun zamandan beri bilinmektedir. 6-9Amerika Birlesik Devletleri’nde bu serolojik testler, farklı üreticiler tarafından gelistirilmis test kitleri kullanılarak değisik ticari laboratuvarlarda yapılmaktadır. Amerika Birlesik Devletleri’nde klinik uygulamada kullanılan IgA anti-tTG testinin duyarlılığına iliskin verilerin bulunması nedeni ile, çölyak hastalığı tanısı için biyopsi yapılan ve sevkedildikleri ticari laboratuarlarda serolojik testleri yapılmıs olan büyük bir hasta grubunda bu testin duyarlılığını arastırdık.

Metodlar

Ocak 2000 ile Aralık 2003 arasında çölyak hastalığı kuskusu ile Columbia Üniversitesi Çölyak Hastalığı Merkezine (New York, NY) basvuran 122 hasta çalısmaya alındı. Duodenum biyopsisi için üst endoskopi geçirmeden önce IgA anti-tTG (insan) antikoru testi yapılmıs olan hastalar gruba dahil edildi. Serolojik testler ülke çapında değisik ticari laboratuarlarda yapılmıstı. Tanı sırasında 16 yasından küçük, selektif IgA eksikliği (total serum IgA düzeyi <0.05 g/L) olan, glutensiz diyetle beslenen, değerlendirme zamanında immünosüpresif ilaç kullanan ya da ilk serolojik testleri birden fazla laboratuvarda yapılmıs hastalar çalısmaya alınmadı. Yukarıdaki kriterlere uygun olanlar olguların, çölyak hastalığı tanısının kesinlesmis olup olmamasına bakılmaksızın gruba alındılar.

Çölyak hastalığı tanısını alabilmek için olguların, glutensiz diyet ile 6 ay beslenme sonrasında histolojik ya da serolojik iyilesme göstermis olmaları gerekiyordu. Ilk biyopsinin yapıldığı zamanda, hiç bir hasta gluteni azaltılmıs diyetle beslenmiyordu.Çalısma dönemi boyunca, olgulara iliskin bilgiler,prospektif olarak bir veri tabanına (Access, MicrosoftOffice; Microsoft Corp, Redmond, WA) kaydedildi.

Tüm dodenum biyopsileri, hastanın antikor durumunu bilmeyen tek bir patolog tarafından körleme bir tarzda değerlendirildi. Patolojik olarak çölyak hastalığı tanısını alabilmek için, intraepitelyal lenfositoz ile birlikte ya parsiyel (Marsh IIIA) ya da total villöz atrofi (Marsh IIIB ve IIIC) bulunması gerekliydi.

Biyopsi sonucu normal olanlar ise kontrol grubunu olusturdular.

Hastalar, klinik prezantasyonlarına göre klasik (malabsorbsiyon sendromu ile birlikte olan ya da olmayan diyare) ya da sessiz (asemptomatik) olgular olarak sınıflandırıldılar. Sessiz ya da asemptomatik çölyak hastalığı olguları arasında demir eksikliği, osteoporoz, herpetiform dermatit ya da nörolojik semptomları olan; tarama sırasında rastlanan; endoskopide tesadüfen atrofik veya düzlesmis duodenal kıvrımlar saptanan hastalar bulunmakta idi. Istatistiksel analizler sırasında, kategorik değiskenler için chi kare ya da Fisher exact testi, sürekli değiskenler için 2 yönlü t testi kullanıldı. Anti-tTG antikorunun duyarlılığı için %95 güven aralıkları hesaplandı. Tüm verilerin analizinde STATA Release 8 (Stata Corporation, College Station, TX) yazılım programı kullanıldı.

Bulgular

Çalısmaya dahil edilme kriterlerine uygun olan toplam 122 hasta vardı (Tablo 1). Tüm hastalar beyaz ırka mensup olup, %12’sinin en az bir birinci derecede akrabasında önceden tanı konmus çölyak hastalığı mevcut idi. Tarama süreci içinde, 6 hasta selektif IgA eksikliği nedeni ile çalısmadan çıkarıldı. Olguların 102’sinde çölyak hastalığı tanısı kondu. Çölyak hastalığı tanısı alanların %70.6’sında (72/102) anti-tTG pozitifliği saptanırken, çölyak hastalığı tanısı almamıs olanların %65’inde (13/20) bu antikor negatif idi. Anti-tTG antikorları için pozitif ve negatif prediktif değerler sırası ile %91.1 ve %30.2 idi. Çölyak hastalığı grubunda, ilk biyopside, total villöz atrofi saptanan hastaların %90.0’ında (54/60), parsiyel villöz atrofi saptananların %42.3’ünde (18/42) anti-tTG antikoru pozitif bulundu (P< .0001) (Tablo 2). Klasik çölyak hastalığı olgularının %65.9’unda (29/44) antitTG antikoru pozitif iken, sessiz çölyak hastalığı olgularında bu oran %74.1 (43/58) idi (P= .37).

Farklı prezantasyon sekillerine göre incelendiğinde, duyarlılık açısından anlamlı farklılıklar saptanmadı. Yalnızca, baslangıçta anemi ile basvuran çölyak hastalığı olgularında anlamlılığa doğru bir eğilim saptandı: bu olguların %88.9’unda (16/18) anti-tTG antikoru pozitifliği saptanırken, diğer semptomlarla basvuran hastaların yalnızca %66.7’sinde (56/84) anti-tTG antikoru pozitifliği görüldü (P= .06).Anti-tTG antikoru testi yapılan ticari laboratuarlar arasında, 122 hasta örneğinden 108’i (%88.5) ya Lab #1 ya da Lab #2’de çalısılmıstı. Lab #1 için toplam duyarlılık %40.0, Lab #2 için ise %86.4 idi (P< .0001). Lab #1 için özgüllük değeri %100.0, Lab #2 için ise %41.7 olarak hesaplandı (P= .02) (Tablo3). Lab #2’ye (%67.8, 40/59) gönderilen çölyak hastalığı örneklerinde total villöz atrofi oranı, Lab #1’den (%43.3, 13/30) anlamlı derecede daha fazla idi (P= .03). Ancak, hem total hem de parsiyel villöz atrofili hastalarda bu iki laboratuvarın duyarlılıkları açısından anlamlı bir fark yine de vardı. Iki laboratuvar arasında da, total ve villöz atrofili hastalardaki duyarlılık farkı anlamlı idi (Tablo 4).

Tartısma

Çölyak hastalığının tanısı için biyopsi yapılan hastalarda yaptığımız bu çalısmada serum IgA tTG testinin duyarlılığını %70 olarak bulduk. Bu değer, Rostom ve ark.10 tarafından bulunan değerden (>%90) belirgin olarak daha düsüktür. Duyarlılığın daha düsük olmasının baslıca nedeni, villöz atrofi derecesi daha düsük olan hastaların çalısmaya alınmıs olmasıdır. Toplam duyarlılığın düsük olmasının diğer bir nedeni ise, ticari laboratuvarlarda elde edilen sonuçların, arastırma laboratuvarlarındaki sonuçlardan farklı olarak, tek bir uzman histopatolog tarafından değerlendirilen ve altın standart olarak kabul edilen duodenum biyopsileri ile karsılastırılmıs olması, olabilir. Ancak, total ve parsiyel villöz atrofili hastalar arasında gözlenen belirgin duyarlılık farkını bununla açıklamak mümkün değildir, çünkü patolog değerlendirme sırasında test sonuçlarını bilmemekte idi. Total villöz atrofili hastalarda testin duyarlılığı %90 iken, parsiyel villöz atrofili hastalarda bu oran %43’e kadar inmekte idi. Bu durum, daha önce hem hem tTG11-13 hem de EMA7,8,13 testleri için bildirilmistir.

Çölyak hastalığının tanısı amacıyla klinik uygulamada kullanılan serolojik testlerin duyarlılıkları daha önce de yüz güldürücü olmamıstır.6,9,14 Bu durum baslangıçta arastırma laboratuvarlarında tTG testi için seçilen olguların daha farklı olmasına, diğer bir deyisle, total villöz atrofili ve EMA testi pozitif olguların seçilmesine, bağlanmıstır.15-17 Bu çalısmalarda, sıklıkla o arastırma laboratuvarında gelistirilen anti-tTG testlerinin kullanılması da diğer bir bias (yanlılık) faktörü olarak karsımıza çıkmaktadır.

Çalısmamızda yer alan hastalar, olguların ağırlıklı olarak kadın olması, yarısından azında basvuru bulgusu olarak diyare bulunması ve %60’ında total villöz atrofi görülmesi gibi özelliklerden dolayı, tipik çölyak hastaları olarak kabul edilebilir.18,19 Çalısmamızdaki ana bias (yanlılık) faktörü, çalısma populasyonunun sevkedilme sekli yüksek orandaki çölyak hastalığı tanısıdır. Ancak, hastaların seçimindeki bu yanlılık faktörü, total ve parsiyel villöz atrofili olgular arasındaki duyarlılık farkından sorumlu olamaz çünkü, her iki grup da, bu yanlılık faktöründen esit derecede etkilenmis olacaktır.

Çalısmamızda yer alan hastaların %84’ünde kesin tanı çölyak hastalığı olmustur. Bu yüzdenin yüksek olmasının ardında yatan en önemli faktör, kurumumuzun, çölyak hastalığı için özel bir basvuru merkezi niteliğinde olması ve bu populasyonun, toplumdaki gastroenterologların gördüğü hasta popülasyonunu yansıtmıyor olmasıdır. Hastalar arasında, aynı hastalığa sahip akrabaları olan hasta sayısı da genelde görülenden daha fazladır. Bu nedenle, pozitif ve negatif prediktif değerlerin yorumunda da dikkatli olunmalıdır, çünkü bu değerler, incelenen hasta populasyonunda hastalığın prevalansından önemli derecede etkilenir. Ancak, çalısmanın bir basvuru merkezinde yapılmıs olmasının, duyarlılık ya da özgüllüküzerinde herhangi bir etkisinin olmaması beklenir, çünkü bu değerler hastalık prevalansından bağımsızdır ve tamamen test ile iliskilidir.tTG antikorunun duyarlılığı açısından, klasik ve diyarenin dominant olduğu çölyak hastalığı olguları ile, sessiz ya da asemptomatik çölyak hastalığı olguları arasında fark bulunamadı. Muhtemelen serolojik testlerin her iki hasta grubunun tanısal değerlendirilmesindeki yararı esittir.

Testin pozitifliğinin en önemli belirleyicisi villöz atrofi derecesidir.12 ilginç olan bir nokta ise, anemi ile basvuran hastalarda tTG antikorunun pozitifliği, diğer bulgularla basvuran hastalarda olduğundan daha fazla görülmekle birlikte aradaki fark anlamlı değildir. Pek çok laboratuvarda, IgA tTG testi, EMA testinin yerini almıstır ancak yine de, anti-tTG testi,çölyak hastalığı için, EMA kadar özgül değildir.Çölyak hastalığı olmadan da IgA tTG testinin pozitif olduğu pek çok makalede yer almaktadır.20-22 Artrit,23kalp yetmezliği,24 kronik karaciğer hastalığı25-27,diabet,28 inflamatuvar bağırsak hastalığı25,27,29 gibi çok farklı hastalıklarda, hatta test antijeni olarak insan tTG kullanıldığında bile pozitif sonuçlar ile karsılasılmıstır.Bu çalısmanın devam ettiği dönemde,laboratuvarlarda yalnızca insan tTG kullanılmıstır.

EMA ve anti-tTG testlerinin sonuçları her zaman birbirini desteklemeyebilir.6,14 Bu da, çölyak hastalığı riski olanlarda hem EMA hem de tTG testlerinin yapılmasının gerekliliğini gösterir.Tüm çalısmalardaki diğer bir değiskenlik kaynağı, testlerde kullanılan çesitli kitlerin duyarlılık ve özgüllüklerinin farklılığıdır. Pek çok çalısma, farklı test kitlerinin farklı test karakteristiklerine sahip olduğunu göstermistir.30-32 Bu durum bizim çalısmamız için de geçerlidir, çalısmanın analizlerinin yapıldığı baslıca iki laboratuvarda tTG testi için farklı kitler kullanılmıstır. Laboratuvarlardan birinin kullandığı kitin özgüllüğü yüksek, duyarlılığı düsük iken, diğerinde kullanılan kitin duyarlılığı yüksek, özgüllüğü düsük bulunmustur. Lab #2 ile karsılastırıldığında, testleri Lab #1’de yapılan hastalar arasında total villöz atrofili olanların sayısı anlamlı düzeyde daha fazladır. İki laboratuvar arasındaki toplam duyarlılık farkını bu bulgu tek basına açıklayabilir. Ancak,duyarlılıkları, histolojik hasarın derecesi ile analiz ettikten sonra bile, iki laboratuvar arasında tTG testinin duyarlılığı açısından bir fark vardır. Hem Lab #1 hem de Lab #2’de, tTG antikorunun duyarlılığı, parsiyel villöz atrofili olgularda, total villöz atrofili olanlardan daha düsük bulundu. Bu laboratuarların sınır değerlerini nasıl belirlediğini ya da üretici firmanın önerdiği değerleri mi kullandıklarını bilmiyoruz.Üstelik, üretici firmaların, kendi ürettikleri kitler için normal aralığı nasıl belirlediklerini de bilmiyoruz.Klinisyenlerin bu ince ancak bir o kadar da önemli ayrıntıları bilmelerini beklemek gerçekçi bir yaklasım olmaz. Belki de, Avrupa’da yapılmaya çalısıldığı gibi,standart bir test ve sınır değeri üzerinde görüs birliğinevarılması ve tüm ticari referans laboratuarlarının bunları kullanması doğru bir yaklasım olabilir.33 Laboratuvarlar arasındaki değiskenliğin daha gerçekçi bir değerlendirmesini yapabilmek için, gelecekteki çalısmalarda hastanın serumu, Amerika Birlesik Devletleri’nde yaygın olarak kullanılan değisik kitlerle çalısılarak sonuçlar karsılastırılmalıdır. Nitekim, biz de çalısmamızda, aynı hastanın serumunun iki farklı laboratuvarda analiz edildiğinde, bazen çeliskili sonuçlar ile karsılastığımız oldu. Ancak, bu hastaları çalısmaya dahil etmedik. Elde ettiğimiz sonuçların,testlerin Amerika Birlesik Devletleri’ndeki diğer laboratuvarlarda ya da değisik firmaların ürettiği kitler ile yapılması ile nasıl bir değisiklik gösterebileceğini bilmiyoruz. Uzak bir olasılık olmakla birlikte,hastalarımızın tümünde çölyak hastalığı olmayabilir.

Çölyak hastalığındakilere benzer biyopsi bulguları olan hastalarda spontan remisyon görüldüğünün bildirilmesi,bir akut, nonspesifik ve glutene bağlı olmayan enterit olasılığını da akla getirmektedir.34 Hastalardaki histolojik hasarın derecesi azaldıkça,tTG antikor testinin duyarlılığı da o oranda azalmaktadır.

Farklı ticari referans laboratuvarlarında,pozitif bir test için kabul edilen sınır değerleri ve kullanılan test sistemi de farklıdır. Bunun sonucunda,klinik uygulamada, laboratuvarlar arasında test duyarlılığı ve özgüllüğü bakımından belirgin farklılıklar gözlenir. Bu nedenle, klinisyen, tTG antikor testi negatif ve çölyak hastalığı açısından klinik olarak ılımlı düzeyde süphe uyandıran hastalarda biyopsiye basvurmalıdır. Daha ileri arastırmalar yapılmazsa çölyak hastalığı ve antikor negatifliği olan hastaların

önemli kısmı yakalanamayabilir. Çölyak hastalığı tanısında yalnızca antikor testlerine güvenilmesi durumunda, özellikle parsiyel villöz atrofili olgularda,pek çok hastaya tanı konulamayabilir.

Kaynaklar:

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY TÜRKÇE BASKI 2006;1:149-154

JULIAN A. ABRAMS,* PARDEEP BRAR,* BEVERLY DIAMOND,* HEIDRUN ROTTERDAM‡ ve PETER H. GREEN*
Departments of *Medicine and ‡Surgical Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York


1. Green PH, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003;362:383–391.
2. Alaedini A, Green PH. Narrative review: celiac disease: understanding
a complex autoimmune disorder. Ann Intern Med 2005; 142:289–298.
3. Rostom A, Dube C, Cranney A, et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology
2005;128:S38–S46.
4. Kapuscinska A, Zalewski T, Chorzelski TP, et al. Disease specificity and dynamics of changes in IgA class anti-endomysial antibodies in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987;6:529–534.
5. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997;3:797–801.
6. Dickey W, McMillan SA, Hughes DF. Sensitivity of serum tissue transglutaminase antibodies for endomysial antibody positive and negative coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2001;36:511–514.
7. Dickey W, Hughes DF, McMillan SA. Reliance on serum endomysial antibody testing underestimates the true prevalence of coeliac disease by one fifth. Scand J Gastroenterol 2000;35:181–183.
8. Abrams J, Diamond B, Rotterdam H, et al. Seronegative celiac disease: increased prevalence with lesser degrees of villous atrophy. Dig Dis Sci 2004;49:546–550.
9. Rostami K, Kerckhaert J, Tiemessen R, et al. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated celiac disease: disappointing in clinical practice. Am J Gastroenterol 1999; 94:888–894.
10. Rostom A, Dube C, Cranney A, et al. Celiac disease: evidence report/technology assessment no 104 (prepared by the University of Ottawa Evidence-based Practice Center, under contract no 290-02- 0021)—Agency for Healthcare Research and Quality Publication no 04-E029-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2004.
11. Koop I, Ilchmann R, Izzi L, et al. Detection of autoantibodies against tissue transglutaminase in patients with celiac disease and dermatitis herpetiformis. Am J Gastroenterol 2000;95:2009–2014.
12. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM. Prevalence of antitissue transglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol 2003;36:219–221.
13. Ashabani A, Errabtea H, Shapan A, et al. Serologic markers of untreated celiac disease in Libyan children: antigliadin, antitransglutaminase, antiendomysial, and anticalreticulin antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:276–282.
14. Shamir R, Lerner A, Shinar E, et al. The use of a single serological marker underestimates the prevalence of celiac disease in Israel: a study of blood donors. Am J Gastroenterol 2002;97:2589–2594.
15. Dieterich W, Laag E, Schopper H, et al. Autoantibodies to tissue transglutaminase as predictors of celiac disease. Gastroenterology 1998;115:1317–1321.
16. Sulkanen S, Halttunen T, Laurila K, et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology 1998;115:1322–1328.
17. Biagi F, Ellis HJ, Yiannakou JY, et al. Tissue transglutaminase antibodies in celiac disease. Am J Gastroenterol 1999;94:2187– 2192.
18. Murray JA, Van Dyke C, Plevak MF, et al. Trends in the identification and clinical features of celiac disease in a North American community, 1950-2001. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:19–27.
19. Lo W, Sano K, Lebwohl B, et al. Changing presentation of adult celiac disease. Dig Dis Sci 2003;48:395–398.
20. Weiss B, Bujanover Y, Avidan B, et al. Positive tissue transglutaminase antibodies with negative endomysial antibodies: low rate of celiac disease. Isr Med Assoc J 2004;6:9–12.
21. Freeman HJ. Strongly positive tissue transglutaminase antibody assays without celiac disease. Can J Gastroenterol 2004;18:25–28.
22. Feighery L, Collins C, Feighery C, et al. Anti-transglutaminase antibodies and the serological diagnosis of coeliac disease. Br J Biomed Sci 2003;60:14–18.
23. Spadaro A, Sorgi ML, Scrivo R, et al. [Anti-tissue transglutaminase antibodies in inflammatory and degenerative arthropathies]. Reumatismo 2002;54:344–350.
24. Peracchi M, Trovato C, Longhi M, et al. Tissue transglutaminase antibodies in patients with end-stage heart failure. Am J Gastroenterol 2002;97:2850–2854.
25. Bizzaro N, Villalta D, Tonutti E, et al. IgA and IgG tissue transglutaminase antibody prevalence and clinical significance in connective tissue diseases, inflammatory bowel disease, and primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci 2003;48:2360–2365.
26. Vecchi M, Folli C, Donato MF, et al. High rate of positive antitissue transglutaminase antibodies in chronic liver disease. Role of liver decompensation and of the antigen source. Scand J Gastroenterol 2003;38:50–54.
27. Carroccio A, Vitale G, Di Prima L, et al. Comparison of antitransglutaminase ELISAs and an anti-endomysial antibody assay in the diagnosis of celiac disease: a prospective study. Clin Chem 2002;48:1546–1550.
28. Leon F, Camarero C, R-Pena R, et al. Anti-transglutaminase IgA ELISA: clinical potential and drawbacks in celiac disease diagnosis.Scand J Gastroenterol 2001;36:849–853.
29. Di Tola M, Sabbatella L, Anania MC, et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies in inflammatory bowel disease: new evidence. Clin Chem Lab Med 2004;42:1092–1097.
30. Fernandez E, Riestra S, Rodrigo L, et al. Comparison of six human anti-transglutaminase ELISA-tests in the diagnosis of celiac disease in the Saharawi population. World J Gastroenterol 2005;11:3762–3766.
31. Van Meensel B, Hiele M, Hoffman I, et al. Diagnostic accuracy of ten second-generation (human) tissue transglutaminase antibody assays in celiac disease. Clin Chem 2004;50:2125–2135.
32. Wong RC, Wilson RJ, Steele RH, et al. A comparison of 13 guinea pig and human anti-tissue transglutaminase antibody ELISA kits. J Clin Pathol 2002;55:488–494.
33. Stern M. Comparative evaluation of serologic tests for celiac disease: a European initiative toward standardization. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:513–519.
34. Goldstein NS. Non-gluten sensitivity-related small bowel villous flattening with increased intraepithelial lymphocytes: not all that flattens is celiac sprue. Am J Clin Pathol 2004;121:546–550.